Chemotherapy can be administered before (neoadjuvant chemotherapy) or after (adjuvant chemotherapy) other treatment approaches, or as a standalone treatment, depending on the cancer stage being addressed. Unfortunately, a considerable proportion of patients encounter drug resistance during their treatment journey, rendering them unresponsive to multiple anticancer drugs that are functionally and structurally unrelated. This phenomenon, termed "multidrug resistance" (MDR), frequently leads to cancer recurrence and eventual patient mortality. Hence, the initial step in achieving effective cancer therapy involves investigating the diverse mechanisms employed by cancer cells to evade multiple drugs and survive amidst drug treatment. Some of these mechanisms develop as a response to the cellular damage caused by anticancer agents, while others utilize intrinsic proteins to impede the entry of anticancer drugs into cells. These processes involve reducing drug uptake systems or augmenting transporter-mediated drug expulsion. Although these individual mechanisms can operate independently, they often intersect and synergistically contribute to drug resistance. Our research focuses on understanding the emergence and profound clinical implications of ATP-binding cassette (ABC) transporters in cancer MDR. Specifically, we focus on three key ABC drug transporters—P-glycoprotein (Pgp), multidrug resistance protein 1 (MRP1), and ABCG2—that are associated with adverse clinical outcomes.

 

 

 

大致上，癌症病患通常都會在某個時期接受某種化學治療療程 ( 包括晚期或轉移性癌症 )。但很不幸的是，一旦癌細胞開始轉移擴散， 且部分細胞擁有抗藥特質，是當今臨床癌症化療的一項重大障礙，也是癌症病患最主要的死因之一。本質上，癌症化療的成功與否，主要受兩個因素 影響─固有內在因素及改編癌細胞因子。簡單來說，固有內在因素可以說是不同病人對癌細胞本身，或抗癌藥物先天上所擁有的不同反應。這包括不同病人對於各種藥物的充分吸收、分佈代謝及移除等反應。至於改編癌細胞因子，則是強調腫瘤細胞依賴各種方法，來應對不同類型的藥品，並存活下去。 由於癌細胞在不同組織的起源及基因調整均具多樣性，因此對治療藥物的反應亦有所不同。 尤其在藥物治療後，癌細胞經常改變，導致對於藥物敏感性的變化。癌細胞的抗藥機制可概括為以下 6 種類型：( 1 ) 減少、喪失或變更藥物標靶，( 2 ) 加強藥物代謝，( 3 ) 增強細胞修復機制，( 4 ) 降低藥物的吸收，( 5 ) 加強藥物外排，( 6 ) 藥物隔離。癌細胞往往會以前三種機制來對抗 ( 無論是在結構或功能 ) 同一類的藥物。不同的是，癌細胞若以後三種機制將直接改變腫瘤細胞內各種藥物的累積，並導致多重抗藥性癌細胞的產生。不過，雖然癌細胞能運用不同途徑來達成多重抗藥機制，能源依賴性的藥物運輸系統，仍是最常見的多重抗藥機制。　　​    

 

在癌細胞高度表達 ATP-binding cassette (ABC) transporters，基本上是使細胞對化療產生耐藥性，為其中非常重要的一個機制，也是癌細胞對抗藥物的第一道防線。這方式是降低癌細胞內的藥物濃度最直接也最有效的方法。目前已有 15 個 ABC transporters，被證實與多重抗藥性腫瘤的引發有很大的關聯性。這些跨膜幫 浦運用 ATP 水解的能源來運輸多種藥物跨越癌細胞膜。以臨床癌症化療來說，在多重抗藥性癌細胞內高度表達的 ABC transporters 中，有 3 個最為主要的 ABC 藥物 transporter，即 ABCB1 (P-glycoprotein)，ABCC1 (MRP1)，和 ABCG2 (BCRP; MXR)。這些 ABC transporters 的大量表現與運作會直接使癌細胞產生多重抗藥性的現象，也影響必須進入中樞神經系統的口服藥物 (例如：癲癇藥物) 之輸送與吸收，扮演著保護癌幹細胞的角色。總之，如何解決 ABC 藥物 transporter 所造成的多重抗藥性問題，將是邁向成功癌症化療的第一步。近幾年研究指出，運用抑製劑來直接抑制 ABC transporters 的功能與表達，是解決抗藥性最簡易的方式。但是目前在於尋找高效率、低毒性的抑製劑進展十分緩慢。過去發展出來絕大部份的抑製劑，也都因為偏高的內在毒性而宣告失敗。因此，在未來篩選出有潛力的化學結構與發展多功能抑制藥物，在治療多重抗藥性癌症細胞上、提高藥物穿過血腦屏障的滲透力與藥物敏感性上，都具有很大的臨床意義。